Ce toponyme a été adopté dans le cadre de l'harmonisation des noms de rues, rendue nécessaire par le regroupement municipal du 1er janvier 2002.

La rue de la Vieille-Université longe les anciens bâtiments qui abritent l'Université Laval, depuis sa fondation, en 1852, jusqu'à l'aménagement de la Cité universitaire sur le plateau de Sainte-Foy, un siècle plus tard. La fondation de l'Université est avant tout l'œuvre de Louis-Jacques Casault (1808-1862), professeur de physique au Séminaire de Québec et supérieur de cette institution. En 1851, les évêques du Québec demandent qu'une université catholique et française soit créée le plus tôt possible. En mars 1852, l'abbé Casault propose son projet d'établissement d'une université québécoise attachée directement au Séminaire et dont l'autorité suprême serait l'archevêque de Québec. Le 8 décembre 1852, l'Université Laval est dotée d'une charte royale, signée par la reine Victoria. Première université d'expression française en Amérique, elle permettra à l'élite intellectuelle francophone catholique du Québec de se préparer aux carrières libérales. Quatre Facultés - médecine, droit, théologie et arts - ouvriront peu à peu leurs portes. Le Séminaire de Québec se charge aussi de construire des édifices sur ses terrains. La rue de la Vieille-Université groupe bientôt, le long de son parcours, le pensionnat, terminé en 1855, ainsi que le pavillon central et le pavillon de la Faculté de médecine, érigés en 1874. L'Université ne cessera de se développer et à compter des années 1950, les Facultés et Écoles déménageront une à une dans le campus universitaire que nous connaissons aujourd'hui.

Ancien toponyme
La rue de la Vieille-Université était connue sous le nom de rue de l'Université depuis la seconde moitié du 19e siècle.