Né à Saint-Athanase, en Montérégie, l'avocat et journaliste Honoré Mercier (1840-1894) est premier ministre du Québec de 1887 à 1891. Il avait fondé, deux ans plus tôt, le Parti national afin de regrouper libéraux et conservateurs devant la crise provoquée par le soulèvement des Métis dans l'Ouest et la pendaison de Louis Riel, une initiative qui lui vaut la victoire aux élections de 1887. Mercier règle la délicate question des biens des Jésuites et convoque à Québec en 1887 la première Conférence des premiers ministres provinciaux qui définit les relations entre le gouvernement fédéral et ceux des provinces. Il complète le chemin de fer du Lac-Saint-Jean et donne une solide impulsion à la colonisation. Il donne aussi au Québec sa première ouverture sur le monde lors d'un mémorable voyage en France et en Italie. À la fin de l'année 1891, le scandale de la baie des Chaleurs éclabousse Mercier et met fin à son gouvernement. Blanchi d'une accusation de pot-de-vin, Mercier sera réélu député en 1892. Honoré Mercier sera le premier d'une longue lignée de premiers ministres du Québec à afficher très clairement leur volonté d'autonomie provinciale. L'avenue Honoré-Mercier fait face au monument érigé à Mercier sur la pelouse sud-est de l'Hôtel du Parlement.

Ancien toponyme
Avant le 3 juin 1996, l'avenue Honoré-Mercier était connue sous le nom d'avenue Dufferin, en l'honneur de lord Dufferin, gouverneur général du Canada de 1872 à 1878. Cette voie est déjà tracée lors de la construction du parlement (1877-1886) mais elle ne prend le nom de Dufferin qu'à partir du 23 février 1894, date à laquelle on en fait un chemin public. Le 3 juin 1996, la partie de l'avenue Dufferin comprise entre le boulevard René-Lévesque Est et la Grande Allée Est devient l'avenue Honoré-Mercier. En décembre 2001, ce qui reste de l'avenue Dufferin partie allant de l'avenue Honoré-Mercier à l'autoroute Dufferin-Montmorency prend également le nom d'Honoré-Mercier.