Lors de son second voyage, Jacques Cartier donne le nom de Saint-Laurent à une petite baie découverte le jour de la fête liturgique du saint. Cette baie est située en face de l'île d'Anticosti. À cause de l'erreur d'un cartographe, le nom de Saint-Laurent s'étendra plus tard au fleuve. Bien que le golfe et l'estuaire du Saint-Laurent soient connus des pêcheurs européens dès le 16e siècle, Cartier sera le premier à en faire une exploration systématique. À cette époque, quelques milliers d'Amérindiennes et d'Amérindiens vivent sur les rives du fleuve. La voie d'eau que constituent le Saint-Laurent et les Grands Lacs s'enfonce de près de 4 000 kilomètres à l'intérieur des terres depuis le détroit de Belle-Isle jusqu'à la tête du lac Supérieur. Principale voie de pénétration des premiers colons, le Saint-Laurent sera un axe majeur de développement pour la ville, le Québec et pour l'ensemble du Canada. La rue Saint-Laurent est probablement nommée ainsi pour rappeler la proximité du fleuve et l'influence déterminante de celui-ci sur le développement de la ville.

Anciens toponymes
Entre 1906 et 1915, la rue Saint-Laurent change plusieurs fois de nom : on la connaît successivement sous les appellations de 2e Avenue, de 2e Rue, de Sainte-Marguerite (voir Abril) et enfin de Saint-Laurent.