La Sainte Famille désigne l'Enfant Jésus, sa mère Marie et son père Joseph. La dévotion à la Sainte Famille de Nazareth est très ancienne au pays. On en traite dès 1637 dans les Relations des Jésuites et, plus tard, Mgr de Laval, en plus de dédier le Séminaire de Québec à la Sainte Famille et aux saints anges favorise l'implantation de la Confrérie de la Sainte-Famille. En 1690, lors du siège de Québec par Phips, un tableau de la Sainte Famille, que conservent encore les Ursulines, est placé au sommet du clocher de la cathédrale afin de protéger la ville. La rue Sainte-Famille tire donc son nom du voisinage du Séminaire de Québec, nom qui est mentionné pour la première fois dans un procès-verbal de 1696. À proximité, la basilique-cathédrale Notre-Dame-de-Québec renferme un autel dédié à la Sainte Famille.

Anciens toponymes
Bien que son nom date du Régime français, la rue Sainte-Famille a aussi été connue pendant un certain temps, aux 18e et 19e siècles, sous les vocables de rue ou côte De Léry et Hope Street. De Léry fait référence à l'ingénieur militaire Chaussegros de Léry qui, au 18e siècle, habite la rue Sainte-Famille où il a acheté un terrain. Pour ce qui est de Hope Street, ce nom vient de la porte Hope construite en 1786 au pied de la rue de la Sainte-Famille et démolie en 1871. Henry Hope (après 1746-1789) est lieutenant-gouverneur de la province de Québec de 1785 à 1789, et commandant de la ville de Québec en 1785.