En 1856, Pierre-Julien Eymard fonde à Paris la Congrégation du Très-Saint-Sacrement. Le cardinal Bégin donne aux religieux de cette congrégation l'autorisation de fonder à Québec une maison de noviciat dont on compte faire aussi un centre de rayonnement eucharistique. C'est ainsi qu'en 1915, une petite église de bois est érigée par les pères du Très-Saint-Sacrement sur le coteau Sainte-Geneviève, près de l'actuelle côte Saint-Sacrement. L'année suivante, le noviciat des pères vient se greffer au chevet de l'église. En 1920, on déménage la petite église, à l'aide de rails en bois, pour permettre la construction, entre 1920 et 1923, du temple qu'on connaît aujourd'hui. C'est le père Auguste Pelletier, membre de cette congrégation, qui fonde, en 1921, la paroisse du Très-Saint-Sacrement, laquelle donnera plus tard son nom au quartier. En 1945, la première église est détruite par un incendie alors que le noviciat subit le même sort dix ans plus tard.

L'avenue Saint-Sacrement est ouverte à l'origine pour relier le chemin de La Petite-Rivière (voir Père-Lelièvre et Wilfrid-Hamel) au chemin Sainte-Foy. Elle est nommée ainsi en 1943 parce qu'elle conduit à la paroisse Saint-Sacrement dans le quartier de Montcalm. Elle se termine d'ailleurs sur le chemin Sainte-Foy, immédiatement à l'est de l'église du Très-Saint-Sacrement.

Le parc de Saint-Sacrement, qui longe le boulevard de l'Entente, tient son nom de la paroisse et du quartier où il est situé.

Le parc-école de Saint-Sacrement, situé sur l'avenue Marguerite-Bourgeoys à l'angle du chemin Sainte-Foy, tient son nom de l'école qui se trouve à proximité.

Le quartier de Saint-Sacrement dont les limites ont été légèrement modifiées en 2003 fait partie de l'arrondissement de La Cité-Limoilou. Il est séparé du quartier de Montcalm par l'avenue Belvédère, à l'est; il s'étend jusqu'aux limites de l'arrondissement de Sainte-Foy–Sillery–Cap-Rouge, à l'ouest, et jusqu'au boulevard René-Lévesque, au sud. Saint-Sacrement est bordé par la falaise au nord. Dès le début du Régime français, le territoire des quartiers de Montcalm et de Saint-Sacrement est une banlieue de la ville. Au 19e siècle, il forme la municipalité de la paroisse de Notre-Dame-de-Québec-banlieue qui deviendra Ville-Montcalm en 1908. Ville-Montcalm devient un quartier de Québec le 22 novembre 1913 sous le vocable de quartier de Belvédère. Celui-ci reprend le nom de Montcalm en 1916 avant d'être divisé en deux quartiers distincts en 1988 : Montcalm et Saint-Sacrement. D'abord agricole, le territoire de Montcalm et de Saint-Sacrement se transforme au cours du 19e siècle en grands domaines de villégiature pour la bourgeoisie anglaise fuyant la ville et les épidémies de choléra. Les villas qui entourent Québec d'une véritable couronne de jardins le long de la falaise deviennent rapidement des habitations permanentes, propriétés des Britanniques enrichis. Apparaît ensuite une fonction institutionnelle avec l'établissement de plusieurs communautés religieuses. La poussée urbaine suit de près et transforme bientôt le territoire en banlieue résidentielle.

Le lotissement du futur quartier de Saint-Sacrement s'inscrit dans un grand mouvement de spéculation du début du 20e siècle. L'exiguïté et l'insalubrité des faubourgs poussent alors leurs résidants vers la périphérie, là où l'espace et le grand air contribuent à améliorer la qualité de la vie. La Montcalm Land est l'une des compagnies immobilières qui à partir de 1909 y offrent des lots à bâtir. Il faudra cependant attendre jusqu'aux années 1940 pour que Saint-Sacrement connaisse un développement urbain intensif qui changera son visage. Quartier résidentiel aux belles maisons typiques de l'après-guerre, aux grands parterres bien aménagés et aux majestueuses rangées d'arbres, Saint-Sacrement compte également un grand nombre d'institutions qui occupent de vastes terrains au coeur du quartier : collège Saint-Charles-Garnier, cégep François-Xavier-Garneau, hôpital Jeffery-Hale, pavillon Saint-Sacrement du CHUQ... Bien que la nomenclature des rues du quartier de Saint-Sacrement ne respecte pas de thème précis, on remarque que quelques-unes d'entre elles ont rapport avec l'histoire de son territoire Holland, Eymard et du Père-Pelletier, rue Marie-Rollet, etc.

Ancien toponyme
L'avenue Saint-Sacrement est ouverte au milieu du 19e siècle sous le nom de route Bell, en l'honneur de William et David Bell, propriétaires de la manufacture W. and D. Bell située, au début du 20e siècle, à l'angle de la rue Saint-Vallier et de l'avenue Saint-Sacrement. La route Bell devient l'avenue Saint-Sacrement en novembre 1943.